Director, guionista, camarógrafo y montajista egresado de la Escuela de cine de Chile. Ha dirigido diversos cortometrajes y videos musicales. El 2003 estrenó CERO un documental basado en material inédito de la caída de las Torres Gemelas (en co-dirección con Carlos Fuentes). Dirigió también dos temporadas de la exitosa serie documental Mi mundo privado (junto a Fernando Lavanderos), nominada dos veces al premio Altazor y también a los premios EMI. En sus trabajos de ficción ha privilegiado la tecnología digital. Utilizando guiones sin diálogos, improvisación y mucho trabajo de montaje, realizó los cortometrajes Ciudad de Maravillas, Carga Vital y 2 Minutos. El 2005 estrenó La Sagrada Familia, su primer largometraje, en el festival de San Sebastián. Rodada en sólo tres días y editada durante casi un año, este filme participó en más de cien festivales y recibió 28 premios nacionales e internacionales. Su segundo largometraje Navidad -proyecto apadrinado por la Residencia del festival de Cannes 2007, apoyado por CORFO 2007 y el Fondo de Fomento Audiovisual 2008- se estrena el 2009 en el Festival de Cine de Cannes. Luego, el 2011 estrena El año del tigre, filme que obtiene el premio del jurado en el Festival de Cine de Locarno. En 2013 estrena en el Festival Internacional de Cine de Berlín, Gloria, cinta premeditadamente hecha para conectar con audiencias más masivas. La destacada actriz chilena Paulina García encarna el rol principal de una mujer mayor activa, independiente, alegre y deseosa de encontrar el amor, una representación femenina poco usual en el cine chileno. La brillante actuación de García recibe el Oso de Plata del certamen alemán, auspiciando un favorable estreno en Chile. El 9 de mayo de ese año Gloria ingresa a las salas locales, cautivando al público y a la crítica, transformándose en la cuarta película más vista de 2013 con más de 144 mil espectadores. La película recibe varios reconocimientos más, destacando Mejor guión y Mejor protagonista femenina en los Premios Platino de Cine y Mejor película Iberoamericana en los Premios Ariel (214), entre otros. Es tal el éxito de la cinta que en 2019 se estrena Gloria Bell, remake norteamericano dirigido por el propio Lelio y protagonizado por la actriz Julianne Moore. 2017 es, sin duda, un excelente año para el cineasta. También en el Festival Internacional de Cine de Berlín estrena Una mujer fantástica. La película se centra en la historia de una mujer transexual y la discriminación y violencia que vive tras la muerte de su pareja. El rol principal es interpretado por Daniela Vega, actriz transexual que inspiró el guión de la cinta a cargo de Lelio y Gonzalo Maza. Ambos reciben el Oso de Plata por su trabajo escritural. El film y su protagonista alcanzan visibilidad internacional, manifiesta en positivas críticas, acuerdos de exhibición, distinciones y discusiones respecto al reconocimiento de las personas trans. Una mujer fantástica se estrena en Chile el 6 de abril de 2017. El entonces Consejo Nacional de la Cultura y las Artes la escoge como la representante del país en los Premios Goya y Oscar. La cinta obtiene primero el galardón español y luego el norteamericano (Mejor Pelìcula Extranjera), transformándose en la segunda cinta nacional en conseguir un Oscar luego de que el cortometraje Historia de un oso lo hiciera por primera vez dos años antes. En mayo de 2018, Lelio estrenó la película Disobedience, la que fue protagonizada por Rachel McAdams y Rachel Weisz. En 2019, Chile vive una crisis social y política que gatilla un fuerte movimiento de protesta. La situación país ante la desigualdad impulsa a algunos congresistas a firmar un acuerdo por una nueva Constitución, ya que la que aún rige Chile fue creada durante la dictadura de Augusto Pinochet. Se acuerda la realización de un plebiscito y Sebastián es parte del equipo encargado del trabajo audiovisual de la opción Apruebo.