Con sólo 18 años y sin estudios previos de teatro Manuela Martelli fue escogida para protagonizar el filme B-Happy, de Gonzalo Justiniano. La película recibió excelentes críticas e inmediatamente la actriz se convirtió en la revelación del cine chileno, cautivando a la crítica nacional e internacional. Por este trabajo llamó la atención en el Festival de Cine de Toronto y luego obtuvo el premio Coral a la mejor actriz en el Festival de Cine de La Habana, además del premio a la Mejor Actriz en el Festival de Cine Latinoamericano de Washington. Machuca, de Andrés Wood fue su siguiente película en donde demostró que su llamativo debut no fue suerte de principiante. Por su rol en Machuca Manuela Martelli recibió el premio a la mejor actriz en el Festival de Viña del Mar y el Premio Altazor, entregado por el gremio de actores chilenos. Su tercera película, Como Un Avión Estrellado del director argentino Ezequiel Acuña es su primer filme fuera de Chile. El inicio de su carrera cinematográfica podría haber sido aún más activa, pero escogió finalizar sus estudios de bachillerato en arte en la Universidad Católica de Chile para luego cursar la carrera de actuación teatral en la misma universidad. En el 2010 parte a estudiar cine a Estados Unidos gracias al apoyo de una Beca Fullbright y Becas Chile.